1497年，法国驻圣座大使委托米开朗基罗创作雕塑圣殇像（或译圣母哀悼基督、圣母怜子），这件雕塑后来成为米开朗基罗最着名的作品之一。
委托合同在次年8月签订。作品完成时，米开朗基罗只有23岁。作品受到了时人的好评。据记载，雕塑完成不久，米开朗基罗得知有传言称雕像的创作者是克里斯多弗罗索拉里，米开朗基罗随即在雕像中圣母胸前的肩带上刻下了“佛罗伦斯的米开朗基罗博那罗蒂所作”。
这也是米开朗基罗唯一一件有签名的作品。这件作品至今保存在梵蒂冈的圣伯多禄大殿里。
近年，有研究者认为拉奥孔与儿子们并不是古罗马的作品，而是米开朗基罗在罗马的这一段时间里的创作。
1499─1501年间，米开朗基罗回到了佛罗伦斯。佛罗伦斯原来的精神和世俗领袖，反对艺复兴的修士吉罗拉莫萨沃纳罗拉在1498年被处以火刑，皮耶罗索代里尼渐渐得势，佛罗伦斯共和国的形势转好。[
羊『毛』同业公会委托米开朗基罗创作一件巨大的大卫雕像，作为佛罗伦斯自由的象徵，完工后摆放在维奇奥宫前的领主广场上。
同业公会提供的大理石，是阿戈斯蒂诺迪杜乔在40年前用过的。
1504年，米开朗基罗完成了大卫像。这一出『色』的杰作，突显了米开朗基罗非凡的技术和出众的想像力，奠定了他作为雕塑家的地位。
1505年，受新任教宗儒略二世之邀，米开朗基罗回到罗马。儒略二世委托他为教宗自己设计陵墓。由於这期间教宗还不断委托米开朗基罗创作其它作品，陵墓的设计工作时常被打断。以致用了40年才完成。陵墓位於罗马的圣伯多禄锁链堂，中心是摩西像。
同一时期，米开朗基罗受委托为西斯廷礼拜堂绘制天顶画，大约花了4年时间（1508年─1512年）。
根据米开朗基罗的自述，是多纳托伯拉孟特和拉斐尔说服了教宗委托米开朗基罗在他不熟悉的一种媒质上进行创作。
这样的话，米开朗基罗与他的对手，正处在高峰时期的顶尖壁画画家拉斐尔相比时就会相形见绌。
然而，当代艺术史学家根据现在的证据否认了这个故事，并断定这只是艺术家自己的观点而已。
教宗委托的壁画内容是星空背景上的十二使徒。但是米开朗基罗却另选了更复杂的方案。取材於旧约圣经中的创世纪。
作品描绘了343个人物形象。中心部分是创世纪中的九个场景，从开天辟地到洪水方舟。其中最着名的有
作品刚刚完成，就有人认为壁画亵渎了教义，因为米开朗基罗把基督和圣母玛利亚都画得一丝不挂。
枢机主教卡拉法（后来的教宗保禄四世）、曼托瓦大使蒙西尼奥尔塞尔尼尼都要教宗毁掉这幅壁画，但是教宗没有同意。
米开朗基罗去世后，教廷决定为画中的画上遮羞布掩盖私处。米开朗基罗的一个徒弟达尼埃莱达沃尔泰拉接受了委托，为画中的人物画上了内裤，他也因此得到了「裤子画家」的谑称。
1993年，物工作者修复壁画时，决定保留一部分达尼埃莱画上的遮羞布，以作为历史的记录。
另一方面的原因，之前一些艺术家为了「润『色』」这幅巨作，毁坏了米开朗基罗的一部分原笔。那不勒斯卡波迪蒙特博物馆收藏有马尔切洛维努斯蒂的临摹，临摹忠实於原作，临摹时原壁画还没有被后人修改。
同样的审查一直伴随着米开朗基罗，由於他作品中的人物常常，暴『露』生殖器，他一度被污为「『淫』秽创造者」。
米开朗基罗的作品被臭名昭着的「遮羞布运动」大量破坏，加上了大量的遮羞布。例如，雕塑弥涅耳瓦的基督（位於罗马的神庙遗址圣母堂）的遮羞布一直保留至今。
1546年，教廷任命米开朗基罗为梵蒂冈圣彼得大教堂的建筑师。米开朗基罗要为教堂设计圆顶。
工程进行期间，由於米开朗基罗的高龄，有人担心他不能在有生之年完成穹顶。然而，穹顶下部支撑环建成之后，建筑的完成不再是个问题。
1564年，米开朗基罗在罗马去世，享年88岁。这时距离他的89岁生日只有三个星期。根据他的遗愿，遗体自罗马运回佛罗伦斯，安葬在佛罗伦斯圣十字圣殿。
梵蒂冈官方报章《罗马观察家报》2007年报导，教廷在圣伯多禄大教堂一间办公室内，找到可能是着名艺术大师米开朗基罗的最后遗作，估计是他死前一年为兴建圣伯多禄大教堂所画的一份草图。
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